La migraña es una enfermedad muy incapacitante caracterizada por una cefalea pulsátil la mayor parte de las veces unilateral que dura hasta 72 h por cada ataque individual. Ha habido muchas teorías sobre la fisiopatología de la migraña a lo largo de los años. Actualmente, la teoría neurovascular es la que actualmente domina, lo que sugiere una clara implicación del sistema trigeminovascular, el entendimiento de los mecanismos subyacentes de la migraña y el dolor de migraña, En particular a nivel molecular, proporciona pistas sobre los blancos terapéuticos donde se pueden encontrar nuevos objetivos potenciales.

 El polipéptido de la adenilato ciclasa de la pituitaria (PACAP)

Además del péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP), el neuropéptido PACAP ha sido enfocado como un posible objetivo anti-migraña [1]. Inicialmente las investigaciones sobre neuropéptidos y migraña mostraron que solo el CGRP se elevó durante un ataque de migraña [2]. En un estudio posterior, se detectaron niveles elevados de PACAP en el periodo ictal. En relación al período libre de ataque (donde los niveles de PACAP eran en realidad significativamente más bajos que en voluntarios sanos) [3, 4]. La Inyección de ambos CGRP y PACAP causo síntomas similares a la migraña en pacientes con migraña [5]. Sin embargo, en el mismo estudio solo PACAP indujo significativamente los síntomas premonitorios [5]. Por lo tanto, PACAP podría preceder al CGRP y ser importante en la fase temprana de un ataque de migraña; a diferencia de PACAP, el péptido intestinal vasoactivo (VIP) no produce migraña cuando se inyecta en pacientes con migraña [6, 7]. Tanto PACAP como VIP se pueden unir a VPAC1 (VIP y Receptor PACAP 1) y receptores VPAC2, con afinidad similar, pero el receptor 1 de PACAP (PAC1) se une a PACAP con una afinidad mucho mayor que para VIP [8]. Esto sugiere que la inducción de migraña por PACAP es muy probable que ocurra a través del receptor PAC1. Como nota adicional los estudios a nivel del vaso dural reportan que solo hay receptores VPAC1 / 2 que median la dilatación [9], lo que sugiere que en la migraña inducida por PACAP Es probable que no este relacionada con los mecanismos de la vasodilatación.

El Sistema de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP)

Actualmente existe una evidencia abrumadora de que la vía del cAMP está involucrada en forma significativa en la fisiopatología de la migraña. Tanto los triptanos como los ditanes.

Tienen como objetivo receptores que generalmente disminuyen los niveles de cAMP [10,

11]. Los inductores conocidos de la migraña son CGRP y PACAP, se unen a los receptores que resulta en un aumento de los niveles de cAMP en las células donde se expresan [12, 13], y el aumento de cAMP directamente (al inhibir las fosfodiesterasas) conduce a una ataque de migraña en migrañosos [14]. Además, existe evidencia de que un aumento de cGMP también conduce a ataques de migrañas [15]. Creemos que las vías activadas a nivel molécula en la migraña son esenciales para comprender nuevos objetivos de tratamientos, al menos desde la perspectiva de los síntomas periféricos.

Existen tres formas potenciales de apuntar al Sistema de cAMP. (1) Aplicación de agonistas a receptores que se acoplan. A Gi; (2) la inhibición de la adenilato ciclasa, lo que lleva a la prevención de la producción de AMPc; y (3) mejorar la descomposición de cAMP estimulando la fosfodiesterasa (PDE).

Receptores purinérgicos.

Hay varios receptores que pueden dar como resultado la disminución de cAMP. Nos enfocaremos en los receptores purinérgicos, que son en gran parte poco estudiados. A pesar de que la familia de receptores comprende 19 receptores, un solo medicamento.

(Clopidogrel y sus análogos) ha llegado al mercado [16], donde su efecto es antitrombico. Tres receptores, P2Y12, P2Y13 y P2Y14, acoplados a través de Gi podrían disminuir los niveles de AMPc intracelular [17].Los agonistas de estos receptores podrían ser potencialmente objetivos anti-migraña. La Inhibición de la transmisión presináptica de los nervios simpáticos [18] y colinérgicos [19] ha sido reportada después de la activación inducida por difosfato de adenosina de los receptores P2Y12 o P2Y13, respectivamente. Los receptores P2Y12 probablemente no sean un candidato adecuado, ya que se sabe que se sensibilizan a la agregación plaquetaria, por ejemplo, a la trombina. [20]. Con respecto a los receptores P2Y13, hay algunos datos preliminares interesantes que demuestran que un agonista del receptor P2Y13 mostro resultados similares al sumatriptan en modelos preclínicos de migraña.

Activadores de Fosfodiesterasa AMPc/GMPc.

 Sildenafil (inhibidor de la PDE5) y cilostazol (inhibidor de la PDE3) son conocidos por inducir migraña, además se conoce que la acumulación de cAMP (y cGMP) podría ser parte de una ruta importante que precipita un ataque de migraña. Por lo tanto, la activación de PDE selectivas de cAMP (PDE3 o PDE5) se considera como un posible nuevo objetivo en el tratamiento de la migraña. Actualmente, no hay un activador que haya sido desarrollado para PDE3 o PDE5. Curiosamente, si existe para PDE4, que ilustra una primera base de este concepto [21]. A pesar del potencial efecto prometedor, el riesgo de eventos adversos graves es probable ya que estos sistemas son ampliamente distribuidos en el cuerpo.

Canales de membrana.

Como se sabe, ni CGRP ni la activación de cAMP puede provocar dolor directamente. Para que el dolor nociceptivo se desarrolle, las membranas nerviosas necesitan ser activadas y despolarizadas. Evitando tal despolarización podría ser un objetivo potencial en el tratamiento de la migraña. Algunos autores se han enfocado en los canales de HCN. La activación señalada de cAMP /cGMP aumenta la probabilidad de abrir, e incrementar la excitabilidad neuronal y el disparo de las neuronas [22]. Evitando esto mediante la aplicación de un antagonista de HCN ha sido un objetivo interesante no solo en muchos tipos de dolor neuropático [23], sino también para la migraña. En un modelo de migraña infamatoria, la expresión de los canales de HCN aumento en el ganglio del trigemino, y los autores sugirieron que los canales HCN1 y HCN2 están involucrados en la inflamación inducida en la hiperexcitabilidad de la neurona sensorial. [23]. Además, en los datos presentados en el MTIS Londres 2018. [24], el profesor McNaughton demostró que la ivabradina previene la hiperalgesia inducida por el uso de trinitrato de glicerol (GTN) y el uso excesivo de medicamentos (exposición repetida al sumatriptán). Desafortunadamente, en uso clínico la ivabradina causa una fuerte bradicardia sin ventana terapéutica [25]. Esto es provocado por el disparo repetitivo en el potencial de acción cardíaco. Siendo impulsado por el canal HCN4. Recientemente se determinó la estructura de un canal de HCN [26], esto podría Conducir a un antagonista más específico, sin efectos cardíacos. [27].Por otra parte Levcromakalim abre canales KATP, lo que lleva a la hiperpolarización, y los canales KATP se han propuesto como posibles objetivos antimigrañosos [28]. Activadores del canal KATP o la activación en vivo conduce a la hiperpolarización [29]. Después un retraso, los canales de HCN podrían disparar un potencial de acción como respuesta a una hiperpolarización prolongada, como ha sido demostrado en otros sistemas. Si este es el caso los antagonistas de los canales de potasio podrían ser un blanco terapéutico en la migraña ya que previenen la hiperpolarizacion a largo plazo

 Glutamato / Kynurenato

Las señales que viajan a través de las fibras Aδ se transmiten a las neuronas de segundo orden del Complejo Nuclear Trigeminal (CNT), donde el glutamato es el principal neurotransmisor excitador [30]. Dirigirse al sistema glutaminérgico podría, por lo tanto, evitar que la señal de dolor llegara al cerebro [31]. Sin embargo, apuntar a este sistema debe ser abordado con el mayor cuidado debido a posibles efectos adversos. Existe una pequeña cantidad de ensayos clínicos dirigidos al sistema glutaminérgico. Tezampanel (LY293558) apunta a la subunidad GluK5 del receptor kainato. Un ensayo de fase II mostró resultados positivos en el objetivo final primario de 2 horas libre de dolor pero esto no ha sido investigado más a fondo [32]. Del mismo modo, adx10059, un modulador alostérico negativo para mGlu5, también ha sido probado con eficacia en la migraña. El estudio tuvo un resultado positivo para el objetivo primario, pero la elevación de las enzimas hepáticas detuvo el desarrollo [32, 33]. Prevenir la comunicación entre el Ganglio Trigeminal (GT) y el CNT siguen siendo un objetivo interesante, como un potencial modulador que podría tener un efecto anti-nociceptivo además, regular la conexión entre el Ganglio del Trigemino   y CNT podrían verse afectados por la vía Kinurenica. Kynurenato ha demostrado estar involucrado en la fisiopatología de la migraña [34]. Su efecto es probablemente mediado por efectos inhibitorios sobre los receptores inotrópicos de glutamato [34,35].Ha habido algunos estudios preclínicos sobre kynurenato. Por ejemplo, la infusión de GTN condujo a cambios expresivos en la ruta del kynurenato en un estudio [35,36]. Además, en un modelo de inflamación trigeminovascular [37], kynurenato y sus análogos han demostrado suprimir la activación nociceptiva de la vía trigeminal y reducir la liberación de glutamato [38].

La línea actual de desarrollo de nuevos tratamientos busca dirigirse a los síntomas periféricos de la migraña. Esto es debido a la disponibilidad de receptores y a la facilidad de modulación de los objetivos de señalización del sistema trigeminovascular periférico hace que sea un objetivo preferido sobre el sistema nervioso central. Al mismo tiempo, los efectos adversos centrales son menos probables si las estructuras periféricos son el objetivo del tratamiento. Quizás ahora estamos mucho más cerca de comprender la fisiopatología de la migraña.

Dr. Marco Antonio Martínez Gurrola

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